近期，复旦大学附属华山医院骨科团队联合复旦大学高分子科学系开展跨学科合作，成功开发了靶向治疗椎间盘退变的工程化外泌体水凝胶，相关成果以《载有外泌体的甲基丙烯酸酯化丝素蛋白水凝胶通过DKK2介导的线粒体未折叠蛋白反应延缓椎间盘退变》（Exosome-loaded methacrylated silk fibroin hydrogel delays intervertebral disc degeneration by DKK2-mediated mitochondrial unfolded protein response）为题发表于国际权威期刊Chemical Engineering Journal（《化学工程杂志》，中科院1区，IF=13.3）。新型凝胶在大鼠模型实验中展现了更高效的递送效率，递送目标更精准直达椎间盘，为未来椎间盘退变治疗提供了新策略。
椎间盘退变是慢性腰痛的核心病理机制，本质为髓核细胞衰老、线粒体功能障碍及细胞外基质代谢失衡的恶性循环。卧床休息、理疗、止痛药物等保守疗法仅能对症治疗，无法逆转退变进程。而间充质干细胞来源的外泌体局部注射疗法虽展现了再生潜力，却受限于靶向递送效率低、局部滞留时间短等瓶颈。因而突破生物屏障，实现精准递送与再生修复仍是领域关键挑战。
基于上述背景，研究团队创新性地结合了外泌体和生物材料技术，开发了工程化外泌体丝蛋白水凝胶。该水凝胶以甲基丙烯酸化丝素蛋白（SilkMA）为基质，通过光交联技术形成稳定的三维网络结构，其机械性能与人体髓核组织高度匹配；封装于SilkMA中的Cavin-2修饰的工程化外泌体（M-EXO）得以持续释放，实现靶向高效递送。本实验中，工程化外泌体丝蛋白水凝胶注入椎间盘退变大鼠模型后，显著减轻了炎症反应，有效抑制基质降解，并延缓髓核细胞的衰老与凋亡，显示出良好的治疗效果。
本研究进行了慢病毒介导的DKK2过表达实验，进一步验证了其治疗潜力。DKK2作为Wnt/β-catenin信号通路的关键抑制因子，能够通过增强线粒体未折叠蛋白反应保护线粒体功能，减少氧化应激损伤，并维持细胞稳态。本研究开发的工程化外泌体丝蛋白水凝胶治疗显著提高了髓核细胞中DKK2的表达，增强了髓核细胞的线粒体未折叠蛋白反应，减少了线粒体损伤，抑制了细胞凋亡和衰老，显著延缓椎间盘退变。
相较于传统水凝胶单纯作为药物载体，工程化外泌体丝蛋白水凝胶通过整合生物适配力学支架与靶向外泌体模块，构建了抑制髓核细胞凋亡与衰老的双重屏障。该成果从分子机制到材料设计，为突破精准递送与持久修复难题提供全链条方案，突显了外泌体与生物材料结合的治疗潜力。在后续临床转化研究中，基于本生物活性水凝胶可同时实现原位力学支撑、长效缓释修复及病理进程干预这三重治疗效应，有望助力脊柱退行性疾病治疗从姑息治疗向再生医学早日跨越。
复旦大学附属华山医院骨科马晓生教授、王洪立教授及宋健主治医师为本文共同通讯作者，华山医院卢枭博士、林稚迪博士和徐广宇主治医师为本文共同第一作者。
文丨骨科 吴炅东 宋健
审核丨骨科 马晓生
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