近日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）病理科张晶副教授团队在国际期刊 Molecular Biomedicine（IF=13.0，JCR Q1）发表题为“Decoding neuro-tumor interactions in pancreatic cancer:mechanisms,immunosuppressive networks and therapeutic opportunities"的综述论文。该综述系统梳理了胰腺癌神经周围浸润（perineural invasion，PNI）领域的最新研究进展，首次提出PNI的“四阶段机制模型”，并将神经周围微环境定义为“免疫抑制性庇护所”（immune-privileged sanctuary），同时绘制了从多组学解析到人工智能（AI）赋能精准治疗的转化路线图，为破解胰腺癌复发转移和治疗耐药难题提供了新的理论框架。
长征医院病理科张晶副教授为本文通讯作者，长征医院病理科2024级硕士研究生程威为本文第一作者，曹皓天医师为本文共同第一作者。
胰腺癌是消化道恶性程度最高的肿瘤之一，患者总体5年生存率仅约13%。在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，80%~100%存在神经周围浸润，即癌细胞沿神经侵袭扩散。PNI不仅是术后局部复发和远处转移的独立不良预后因素，还与顽固性癌痛、化疗和免疫治疗耐药密切相关。然而长期以来，PNI被视为肿瘤扩散的“被动通道”，其背后活跃的神经—肿瘤—免疫对话缺乏统一、系统的机制阐释。
围绕这一关键科学问题，团队整合现有研究证据，将PNI这一多细胞参与的复杂过程提炼为四个相互衔接、动态协同的阶段：肿瘤细胞与神经通过NGF、GDNF、CXCL12/CXCR4等神经营养因子和趋化因子实现相互趋化；在肿瘤—神经界面，施万细胞通过NCAM-1、MAG、L1CAM等黏附分子协助肿瘤细胞“停靠”并突破神经束膜；癌相关成纤维细胞驱动细胞外基质重塑，为癌细胞铺平通往神经的低阻力通道；肿瘤诱导的神经可塑性改变则使施万细胞“改道”为癌细胞迁移的“轨道”。这四个阶段通过TGF-β、MMPs、NGF等共享信号节点编织成自我强化的恶性循环，这也在机制层面解释了为何单靶点干预的临床疗效有限。
本综述重要的理论贡献，在于将神经周围微环境定义为一个“免疫豁免庇护所”——这一原本用于保护神经免受免疫损伤的生理机制，被肿瘤“劫持”成为其藏身之所。庇护所内，交感神经释放的儿茶酚胺抑制CD8+ T细胞功能、诱导T细胞耗竭并促进髓系来源抑制细胞的募集；施万细胞分泌IL-33等因子招募巨噬细胞构建促侵袭免疫巢；局部的代谢重编程与缺氧、酸中毒微环境进一步压制抗肿瘤免疫。由此，神经周围生态位成为残余肿瘤细胞逃避化疗、免疫治疗的“避风港”。
△胰腺癌神经浸润阶段模式图
基于上述机制，团队系统总结了靶向“神经—免疫—肿瘤轴”的五大类可干预策略，涵盖肾上腺素能神经—免疫轴（如β受体阻滞剂联合COX-2抑制剂）、胆碱能神经—免疫轴、施万细胞—免疫轴、神经周围神经炎相关免疫靶点以及细胞因子/趋化因子网络，多项II期临床试验正在进行中。综述同时指出转化面临的现实挑战：不同神经亚型的功能具有情境依赖性，致密基质阻碍药物向神经周围生态位递送，现有小鼠模型亦难以模拟人类胰腺的神经解剖特征，因此“一刀切”的去神经策略并不可行，肿瘤特异的精准神经靶向才是未来方向。
在诊疗技术层面，综述展望了多组学与人工智能驱动的转化路径：单细胞及空间转录组、蛋白质组、代谢组联用正在单细胞分辨率上绘制“神经周围庇护所”的细胞与分子图谱；AI算法已在PNI病理辅助识别和基于CT的胰外神经侵犯自动检出中展现潜力。团队据此提出四阶段闭环转化路线图——多组学分子解析、AI驱动的靶点挖掘、类器官—神经元—免疫细胞共培养验证、按PNI状态分层的前瞻性临床试验，为领域发展提供了新思路。
△多组学技术结合人工智能在胰腺癌PNI临床应用落地模式图
该综述将长期分散的机制证据整合为“四阶段机制模型”与“免疫抑制性神经周围庇护所”的统一理论框架，不仅深化了当下对胰腺癌神经浸润机制的认识，也为未来破解胰腺癌复发转移和治疗耐药难题提供了新的理论框架。
作者介绍
通讯作者：张晶
上海长征医院病理科
副主任医师、副教授
主要从事消化和泌尿疾病病理，聚焦肿瘤微环境及病理分子机制的研究
先后担任中华医学会病理分会泌尿学组委员、上海市医师协会病理分会青委副会长、上海市数理医学会病理分会秘书等学术职务
主持国家和上海市自然基金等各项基金课题17项，发表论文40余篇、其中以第一/通讯作者发表SCI论文20篇；入选上海市“东方英才”青年项目、上海市“医苑新星”青年医学人才、海军军医大学“三航”人才和“强海”卓越团队核心人员、长征医院“金字塔”人才工程等，获教育部自然科学二等奖
监制｜林峰 刘钰
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