看起来都是帕金森病，背后的“病根”却可能完全不同。
在2026张江药谷大会暨上海国际生物医药产业周前沿专场“帕金森病治疗新范式”上，2024年生命科学突破奖获得者、德国图宾根大学神经学教授Thomas Gasser结合α-突触核蛋白、LRRK2、GBA1等遗传学研究，解析帕金森病为何需要更精准的分型和治疗。一起来看演讲实录→
Thomas Gasser 2024年生命科学突破奖获得者、德国图宾根大学神经学教授
临床症状可能相同，但背后的病理机制可能不同，因此我们需要不同类型的治疗。
今天，我想结合近年遗传学方面的一些新发现，谈谈帕金森病治疗的新范式，以及未来可能的发展方向。
大约两百年前，1817年，James Parkinson第一次描述了后来以他的名字命名的疾病。他当时观察了6位患者，记录了静止性震颤、姿势和步态改变等主要临床表现。当然，在那个年代，人们还不知道帕金森病后来会成为越来越沉重的健康负担。
我们今天已经很熟悉帕金森病进展后的状态：患者可能出现碎步、静止性震颤、肢体僵硬，站立姿势和步态都变得不稳定，姿势反射也会受到影响。这些临床症状很大程度上与多巴胺能神经元的大量丢失有关。
幸运的是，今天已经有很多办法能够改善这些症状。比如同一位患者，在接受脑深部电刺激以后，短短几分钟内，行走状态就可能明显改善，身体也变得更加稳定。这说明，帕金森病的症状是可以治疗的。
但问题在于，症状得到改善，并不意味着疾病本身停止了进展。
帕金森病在真正被诊断以前，往往有一个很长的前驱期。患者可能首先出现嗅觉减退，也可能发生快速眼动睡眠行为障碍等问题。也就是说，在我们今天所熟悉的运动症状真正出现以前，疾病可能早已经开始发展。
这也带来一个非常重要的问题：如果我们能够更早，在典型临床症状出现以前就诊断出帕金森病，那么我们也许会有更多机会进行真正有效的干预。因为等到临床症状已经非常明显时，患者的神经系统实际上可能已经受到很严重的损伤。之后，随着疾病进展，运动症状和非运动症状还会继续增加。
01
遗传学改变了
我们理解帕金森病的方式
上世纪90年代末，研究者发现了第一个能够导致家族性帕金森病的基因突变。这个发现给我们理解帕金森病带来了全新的视角。
在一个意大利南部家族中，研究者发现，一些患者携带相同的遗传突变，并表现出非常典型的帕金森病。这种疾病呈常染色体显性遗传。随后，人们认识到，这与 α-突触核蛋白（α-synuclein） 有关。
我们很早就知道，路易小体的聚集是帕金森病非常重要的病理标志。而进一步的遗传学研究告诉我们，不仅仅是点突变，SNCA基因的复制、三倍体等基因剂量变化，也可能导致α-突触核蛋白增加和聚集，最终造成帕金森病。
当然，这类突变非常罕见，只能解释很小一部分帕金森病患者。
这也意味着，还有很多其他基因能够导致帕金森病。不同基因既可能造成常染色体显性遗传，也可能造成隐性遗传；有些患者很早发病，有些比较晚；有些人的认知功能障碍和痴呆更加突出。
当我们把这些基因放在一起看，会发现它们指向了几条不同的生物学通路。
一条通路与蛋白质聚集有关，也就是刚才提到的α-突触核蛋白；一些基因会影响蛋白聚集物的清除；还有一些会影响囊泡的分选和运输以及溶酶体功能，例如GBA1；另一些隐性遗传基因则会影响线粒体功能。
这些路径并不完全相同，但最终都可能走向同一个结果——多巴胺能神经元的丢失。
所以接下来，我想重点谈三条与疾病修饰治疗关系非常密切的路径：α-突触核蛋白、LRRK2和GBA1。
02
α-突触核蛋白：
能否阻止异常蛋白不断聚集？
首先是α-突触核蛋白。今天很多疾病修饰治疗，都在尝试针对这一蛋白。
α-突触核蛋白发生错误折叠，是帕金森病中非常常见的一个过程。导致这一过程的起点可能不同，比如我们刚刚谈到的点突变、基因复制或三倍化，也可能受到头部创伤以及某些有毒物质、杀虫剂等环境因素的影响。
最终，这些因素都可能促使α-突触核蛋白发生聚集，形成路易小体，伴随多巴胺缺乏，并导致帕金森病的临床表现。
现在一个很有意思的发展是，我们已经开始尝试在活体患者身上追踪这一蛋白聚集过程。
其中一种方法是种子扩增实验。我们通过腰椎穿刺获得少量脑脊液，里面可能含有已经形成的α-突触核蛋白“种子”。在实验条件下，通过持续震荡，让这些种子促使更多单体蛋白发生聚集，再借助荧光信号来监测整个过程。
换句话说，我们正在得到一种方法，去判断一个活着的患者体内是否已经发生α-突触核蛋白异常聚集。
这对于疾病修饰治疗非常重要，因为如果我们能够检测病理过程，就有可能进一步判断治疗究竟有没有真正作用于疾病本身。
一种思路是使用抗体，阻止异常α-突触核蛋白在细胞之间继续传播。目前已经开展了一系列相关研究和临床试验。
遗憾的是，至少从现阶段一些临床研究来看，治疗组与安慰剂组之间还没有达到预先设定的主要终点。不过，在后续随访中，我们看到了一些积极趋势——从疾病进展曲线来看，进展速度似乎有所放缓。
因此，这条路并没有停止。相关Ⅲ期研究仍然在继续。其核心假设仍然是：如果能够减少α-突触核蛋白的异常聚集，也许就能够延缓疾病的进展。
03
LRRK2：同样是帕金森病，
背后的病理却可能并不相同
第二条路径是LRRK2。
我们在2004年前后的家族性帕金森病研究中发现了LRRK2相关变异。这也是一种非常典型的家族性、常染色体显性遗传形式。
但LRRK2给我们带来的一个非常重要的认识是：即使患者在临床上看起来都像典型的帕金森病，背后的病理也并不一定完全一样。
有些患者可以看到典型的路易小体和α-突触核蛋白病理，但也有一部分LRRK2相关患者并没有表现出明显的α-突触核蛋白聚集。这一点非常重要，它提醒我们，不能简单地认为所有帕金森病都来自同一条病理路径。
LRRK2本身是一种激酶，参与多个分子过程，与细胞内蛋白和囊泡的分选、运输等功能有关。某些LRRK2突变会造成激酶过度活化，因此，一个很自然的治疗思路，就是用特异性的激酶抑制剂来抑制这一过程。
现在已经有针对这一机制开展的临床研究。虽然一些研究仍然没有达到最终希望看到的临床终点，但部分生物标志物结果提供了继续研究的依据，因此这一方向仍在推进。
这也再次说明，对帕金森病进行疾病修饰治疗，首先需要知道：这个患者真正异常的生物学通路究竟是哪一条。
04
GBA1：一种进展更快、
认知风险更高的帕金森病亚型
第三个非常重要的基因是 GBA1。
GBA1编码的酶与戈谢病有关。我们很早就知道，当这一酶严重缺乏时，会导致戈谢病。后来研究发现，即使一个人并没有典型戈谢病，携带GBA1变异也会明显增加日后患帕金森病的风险。根据我们当时的观察，这一风险可以增加数倍。
GBA1相关帕金森病也是一个非常值得关注的亚型。
如果我们把散发性帕金森病、LRRK2相关帕金森病和GBA1相关帕金森病放在一起比较，会发现它们的自然病程并不完全一样。LRRK2相关疾病有时相对较轻，而GBA1相关患者往往进展更快，发病年龄可能更早，认知功能障碍和痴呆的风险也更突出。
这意味着，对GBA1突变携带者来说，这通常不是一个很好的消息。尤其在非运动症状方面，目前可以提供的治疗手段仍然相当有限。
从机制上看，GBA1功能下降与α-突触核蛋白之间存在密切联系。当相关酶功能下降以后，α-突触核蛋白水平和聚集可能增加，由此形成一个相互影响的病理过程。
我们也在不同研究中看到，GBA1变异患者更早出现认知障碍和痴呆，而且即使在一些相对较轻的患者中，疾病进展通常也比非GBA1患者更快。
因此，我们的团队与合作伙伴设计了一项新的临床研究，希望通过抗体治疗，探索能否预防或延缓GBA1相关帕金森病患者的认知下降。目前研究仍在进行，我们还在等待最终结果。
对我来说，这类研究非常重要，因为它体现了疾病修饰治疗正在发生的变化：我们已经不再简单地问“有没有一种药可以治疗所有帕金森病”，而是开始问，对于某一种明确的病理亚型，我们能不能找到更有针对性的治疗？
05
临床症状相似，
不代表应该接受同一种治疗
前面我谈了三类不同的帕金森病：与α-突触核蛋白直接相关的疾病、GBA1相关帕金森病，以及LRRK2相关帕金森病。
它们都会产生我们称为“帕金森病”的临床表现，运动症状和非运动症状之间也存在重叠，但病理机制并不完全相同。
这就是今天我最想强调的一点：我们需要不同类型的治疗，因为患者背后的疾病机制不同。临床症状可能相同，但病理机制可能完全不同。
传统的孟德尔遗传学只能解释其中一部分问题。事实上，对于绝大多数帕金森病，我们仍然不知道完整的病因。
全基因组研究正在不断扩展我们的认识。在全球不同人群中，通过比较帕金森病患者和健康对照，目前已经发现了130多个相关遗传位点，而且这个数字还在增加。
这些遗传位点中，也包括前面提到的SNCA、LRRK2和GBA1等重要基因。
因此，现在我们越来越清楚地认识到，帕金森病拥有一种高度复杂的遗传结构。它既包括少数作用很强的致病突变，也包括很多作用较弱、但可以叠加在一起的风险变异；既与编码区变异有关，也可能与非编码区、基因表达调控有关。
而且，基因并不是孤立发挥作用的。它们还会与环境因素相互作用。比如我们前面提到的创伤、农药或其他毒性暴露，以及一些生活方式因素，都可能参与其中。
大约25%到30%的帕金森病病例与遗传因素存在关联，但仍有很多东西是我们不了解的。可能还有环境因素，也可能存在目前完全没有认识到的致病机制。
所以，总结今天想表达的内容，遗传学证据正在告诉我们：帕金森病不是只有一条通往疾病的道路。
α-突触核蛋白异常、囊泡分选与运输、溶酶体功能以及其他细胞通路，都可能参与疾病发生。不同因素彼此作用，有时是一个作用很强的突变占据主导，有时则是多个较弱的遗传风险共同叠加。
无论是家族性帕金森病还是散发性帕金森病，都存在不同的遗传组合。
因此，未来我们首先要回答的，是一个非常具体的问题：对于眼前这个患者，他的疾病机制究竟是什么？
只有知道了具体的致病机制和遗传背景，我们才有可能进一步为他制定更合适的治疗方案，包括真正能够改变疾病进程的疾病修饰治疗。
最后，我要感谢所有合作伙伴，以及支持这些研究工作的资助者，也谢谢大家的聆听。
（本文摘自Thomas Gasser在2026张江药谷大会暨上海国际生物医药产业周前沿专场“帕金森病治疗新范式”上的演讲全文）
编辑：蓝悦
